Megamind ist der Name des brillantesten Bösewichts, der jemals auf der Erde sein Unwesen getrieben hat. Zufällig ist er aber auch der erfolgloseste. Im Laufe der Jahre hat Megamind immer wieder versucht, auf jede nur erdenkliche Weise die Stadt Metro City zu erobern. Doch jeder Versuch erwies sich als kolossaler Fehlschlag. Und zwar wegen eines maskierten Superhelden namens Metroman, einem wahrhaft unbesiegbaren Helden - bis er von Megamind eines Tages bei der Vereitlung eines von dessen bösen Plänen tatsächlich getötet wird. Doch nun ist Megamind ohne Gegenspieler - und das kein ein Superschurke nicht auf sich sitzen lassen.